稳定性数据评价（1）

　　1.介绍

　　1.1 指南的目的

　　该指南的目的是为了提供如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的“新原料药和制剂稳定性试验”原则（以后提到即作为总指导原则）而产生的稳定性数据的介绍来建议再试验期或货架期。该指南描述了何时及如何使用有限外推法来建议关于原料药的再试验期或超出来自长期储存条件的数据的观测范围的原料药货架期。

　　1.2 背景

　　总指导原则提供的关于稳定性数据的评价和统计分析的指南是性质上简要和范围上有限制。尽管总指导原则指出回归分析是可接收的方法来分析关于再试验期或货架期评价的定量稳定性数据，并建议用0.25显著性水平操作合并批的统计测试，它很少包括细节。另外，总指导原则不包括当复合因素包含在全面或折合-设计调查的情况。当到该方针的第4步，总指导原则的评价部分将会重复，因此删去。

　　1.3 指南的范围

　　该指南，总指导原则的附件，目的是当基于定量和定性测试性质的稳定性数据评价而建议再试验期或货架期和贮存条件时提供预期值的清晰解释。该指南概括了基于单个或复合因素和全面或折合-设计调查得出的稳定性数据以确定再试验期或货架期的介绍。ICH Q6A 和Q6B提供了关于调整和证实认可标准的指南。

　　2. 指南

　　2.1 一般原则

　　正规稳定性调查的设计和实行应符合总指导原则列出的原则。稳定性调查的目的是，在测试最少三批原料药或制剂基础上，确立适用于将来在相似环境下生产和包装批的再试验期或货架期和标签贮存说明。

　　在稳定性资料的说明和评价里应采用系统性方法，其中应包括，视情况而，从物理、化学、生物和微生物试验，包括从那些与剂型有关的特定性质（例如，固体口服剂型的溶解速率）的结果。如果合适，应注意回顾质量平衡的合适性。应该考虑能引起质量平衡明显不足的因素，例如，降解机理和稳定性-显示能力和分析方法内在可变性。单批的变化程度作用以后生产批次在其再试验期或货架期间仍保留在其认可标准内的信心。

　　该指南里关于统计法的介绍不意味着当统计计算被证明是多余时，用统计计算仍可取。但在一些情况下统计分析在再试验期或货架期的外推法里是有用的且在其它情况可能提倡将次用于核实再试验期或货架期。

　　稳定性数据测定的基本原则同于单个-与多个-因素调查和全面-与折合-设计调查。正规稳定性调查里的数据测定，并视情况而定，使用支持数据来确定可能作用原料药或制剂的质量和性能的关键质量性质。应各自评估每个性质和为了建议再试验期或货架期而由调查结果构成的全面评估。所提议的再试验期或货架期不应超过任何单个性质的预测。

　　附录A里提供的流程图和附录B里提供的关于如何分析和评价从多因素或折合设计得到的关于适当的定量试验性质的长期稳定性数据。用于数据分析的统计方法应该考虑稳定性调查为估计再试验期或货架期而提供有效统计结论。附录B也应该提供关于如何使用再试验期或货架期评估的回归分析资料和统计方法例子以用于测定来自不同批或其它因素的数据的合并性。参看目录里提供有额外指南，但是，例子和参考文献不是为了包含所有其它适用的统计法。

　　2.2 数据显示

　　所有性质数据应以合适形式（即，表格、绘图、描述）给出，且这些数据的评价应该包括在申请里。如果用统计分析，所用方法和构成模型基础的假设应陈述和证明其有道理。应包括统计分析结果的表列摘要和/或长期数据的图解表示法。

　　2.3 外推法

　　在申请里应建议有有限外推法以提供超出可得到的长期数据观测范围的再试验期或货架期，特别是在加速条件下无显著改变时。批放行时，任何外推法都应考虑到可能的最差情况。

　　外推法是用一套已知数据推论出有关将来几套数据的资料。稳定性数据的外推法假定相同的变化模式同样适合于超出现有长期数据观测范围。因此，外推法应证明其有道理根据，例如，所知道的降解机理、数据模型的拟合度和存在有相关支持数据。

　　如果超出现有长期数据的外推法是预期到，假定变更模式的修改是重要的。例如，当在现有数据内评价回归线或回归曲线，数据本身提供关于假定变更模式修改的检查，且可用统计方法来测试数据对假定直线或曲线的适合度（曲线配合适度）。用到的超出测定数据的长度的内部检查完全不对。因此，在外推方法基础上准予的再试验期或货架期应经常用额外长期稳定性数据验证，只要这些数据可以得到。应注意包括在草案里符合外推再试验期或货架期的批时间点。

　　2.4 打算贮存于“室温”的原料药或制剂的再试验期或货架期测定的数据鉴定

　　按本段列出的操作出自正规稳定性调查的数据的系统性评价。一般，每个性质的稳定性数据应连续地评价，从显著的变化开始，如果要有的话，在加速条件下，且如果适当，从中间条件开始，经过长期数据的走向与变化。描述超出长期数据观察范围的再试验期或货架期的外推法所处环境是适当的。

　　2.4.1 在加速条件下无显著变化

　　在加速条件下无显著变化时，再试验期或货架期取决于长期和加速数据的性质。

　　2.4.1.2 经过一段时间和很小或无变动时长期和加速数据显示很小或无变化

　　一个性质的长期数据和加速数据显示经过一段时间和很小或无变动时显示很小或无变化时，很明显，原料药或制剂于该性质的被提议再试验期或货架期的认可标准内保持良好。在这些情况，通常认为没必要进行统计分析，但应为省略提供正当理由。理由可包括降解机理或无降解的讨论，加速数据的适当，质量平衡和/或其它总指导原则里决定的证实数据。

　　可以建议超出可用的长期数据时间的再试验期或货架期的外推法。被提议的再试验期或货架期达到可得到的长期数据时间的两倍，可以提议出来，但它不应超出有效长期数据期12个月。

　　2.4.1.2 经过一段时间和变动长期或加速数据显示有变化

　　如果关于一个性质的长期或加速数据经过一段时间和/或变动显示在一个因素或多个因素有变化时，长期数据的统计分析在确立再试验期或货架期时很有用的。在观察批间或其因素（即，容器大小和/或填充物、强度）或组合因素（即、强度-容器大小和/或填充物）间的稳定性有显著差别时，所提议的再试验期或货架期应基于最段时期其用最差的批、因素或组合因素来证实。另外，当差别主要归于特定因素（即强度），不同货架期可以分到因素内的不同水平（即不同强度）。应提供有讨论以注明差别的原因和该产品上这个差别的总体显著性。可提议超出有效长期数据期的外推法，但是，外推法的范围取决于性质的长期数据是否按照统计分析测定。

　　没按照统计分析测定数据（对于定性性质或某些定量性质）

　　当提供相关支持数据时，可以提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期，但是不能超过有效长期数据期6个月。相关支持数据包括从研制批量里得到的满意长期数据，研制批量的形成用与最初批量密切相关的配方，比最初的批量在更小范围内操作或类似于最初批量在密闭容器内包装。

　　按照统计分析测定数据

　　如不进行统计分析，外推法的范围应如上（即，当提供相关支持数据时，可以提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期，但不应超出有效数据长期数据期6个月）。但是，如果进行统计分析，当用统计分析和支持数据时，尽管提议的这个再试验期或货架期不应超过有效长期数据期12个月，可以适当地达到有效长期数据期2倍的再试验期或货架期。

　　2.4.2 加速条件下的显著变化

　　在加速条件下发生显著变化时*，再试验期或货架期设置将取决于中间条件的稳定测试结果，有如长期测试。

　　*以下物理变化是在加速条件下可预料到要发生的，如果无其它的显著变化不应认为显著变化其要求有中间测试（在确立无其它显著变化时也应考虑潜在相关作用）：（1）软化设计在37℃溶解的栓剂，如果清晰显示其熔点，并（2）不满足12个单位明胶胶囊或凝胶涂层片溶液的认可标准，如果它可以不含糊的归于交联。但在加速条件下半固体剂型的相分配应要求有在中间条件下的测试。

　　2.4.2.1中间条件下无显著变化

　　如果在中间条件下无显著变化，可以提议超出有效长期数据期的外推法，但外推法取决于性质的长期数据是否按照统计分析测定。

　　不按照统计分析测定数据

　　基于一个性质不按照统计分析测定，可提议再试验期或货架期，当提供相关支持数据时，但所提议的再试验期或货架期不应超有效数据期3个月。

　　按照统计分析测定数据

　　如果一个性质的长期数据按照统计分析测定但又没有进行该分析，外推法的范围将如上。但是，如果进行统计分析，当有统计分析和相关支持数据支持时，但又不超有效长期数据期6个月，就可以适当提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期。

　　2.4.2.2 中间条件下的显著变化

　　如果在中间条件下有显著变化，所提议的再试验期或货架期不应超过有效长期数据的范围，另外，应该提倡更短的再试验期或货架期。如果长期数据显示有变动，用统计分析确认再试验期或货架期是恰当的。

　　2.5 打算贮存于冰箱的原料药或制剂的再试验期或货架期测定的数据评价

　　2.5.1打算贮存于冰箱的原料药或制剂

　　评价贮存于冰箱里产品的数据依照该文献里所描述的适合于用于“室温”贮存产品的相同原则，除了下面明确注释的。附录A提供有判断图作为下面指南的辅助。

　　2.5.1.1 打算贮存于冰箱的制剂在加速条件下无显著变化

　　当加速条件下，无显著变化时，可以提议超出有效长期数据期的再试验期或货架期。所提议的再试验期或货架期可以达到有效长期数据期的1.5倍，但不应超出有效长期数据期6个月。

　　2.5.1.2 打算贮存于冰箱的制剂在加速条件下有显著变化

　　如果在加速条件的3个月到6个月试验期间有显著变化发生，所提议的再试验期或货架期应基于长期贮存条件下可获得的真实时间数据。不能考虑外推法。

　　如果在加速条件的前3个月试验期间有显著变化发生,所提议的再试验期或货架期应基于长期贮存条件下可获得的真实时间数据。不进行任何外推法。另外，提供讨论以证明在标定贮存条件外的（即，运输或处理期间）短期飘移作用。如合适，可以通过单批原料药或制剂在小于3个月内的进一步试验来支持讨论。

　　2.5.2 打算贮存于制冷器里原料药或制剂

　　对于打算贮存于制冷器里的原料药或制剂，再试验期或货架期应基于长期贮存条件下所获得的真实时间数据。没有关于贮存于制冷器里原料药或制剂的加速贮存条件，应在高温（即，5℃±3℃或25℃±2℃）下于合适的时间段里进行关于单批的试验来注明在所建议的标定贮存条件外（即，运输或处理期间）的短期漂移作用。

　　2.5.3 打算贮存于-20℃以下的原料药或制剂

　　对于打算贮存于-20℃以下的原料药或制剂，再试验期或货架期应基于所提议的长期贮存条件下所获得的真实时间数据并根据实例情况进行评价。

　　2.6 一般统计方法

　　如合适，使用恰当的统计方法来分析原申请里的最初长期稳定性数据。该分析的目的是以很大的把握确立在这期间的再试验期或货架期对于将来在相似情况下生产、包装和贮存的所有批的定量性质都保持在认可标准内。可以将相同的方法用于承诺批以证实或开拓原认可的再试验期或货架期。

　　关于定量性质的降解分析被认为是一恰当方法来评价稳定性数据并确立再试验期或货架期。性质和时间之间的关系特征将决定数据是否应转换成线性降解分析。一般，可以通过数学或对数换算的线性或非线性函数来代表该关系。有时，期望非线性降解能更好地反映真正的关系。

　　再试验期或货架期评价的恰当方法是分析定量性质通过确立95%置信度和平均回归曲线交叉所提议的认可标准所在最段时间。

　　对于已知随时间而减少的性质，较低一侧95%的置信度应与认可标准作比较。对于已知随时间而增加的性质，较高一侧95%的置信度应与认可标准作比较。对即不增加或也不减少的性质或其它变化方法是未知的应计算两侧95%的置信度并与最低和最高认可标准作比较。

　　用于数据分析的统计方法应考虑到稳定性调查设计里，为估算再试验期或货架期提供有效统计结论。上面所述方法可以用于评价单批或在适当的统计试验后联合的多批再试验期或货架期。在附录B里含有用于来自全面、括号和矩阵化图案的稳定性数据分析的统计方法例子。在附录B.6里可以找到现行文献来源的参考。