稳定性数据评价(2)

　　附A：关于原料药或制剂（包括冷冻产品）的再试验期或货架期测定的数据评价判断图：

　　Y=所提议的在试验期或货架期

　　X=可得到的长期稳定性数据

　　附录B：稳定性数据分析统计方法例子。

　　以下描述的线性回归、合并性测试和统计模式都是统计方法的例子且可用于按照线性回归测定的定量性质的稳定性数据的分析和有提议认可标准的稳定性数据的分析。

　　B.1 对于单批的数据分析

　　在有些情况下，性质与时间之间的关系可以假定是线性的。1插图1显示有105%和95%的最高和最低认可标准，分别有12个月的长期数据。在这个例子里，用到有管平均值的两侧95%置信度，因为它不知是否在随时间增加或随时间减少的分析前面。最低95%置信度与最低认可标准在30个月交叉。因此，只要遵守2.4和2.5部分的介绍，就能用统计分析支持所提议的达到24个月的货架期。

　　当分析只有一个最高或最低认可标准的性质的数据时，建议用关于回归曲线的相应一侧95%置信度。插图1b显示了具有15个月长期数据的降解产品的回归曲线，这儿认可标准不超1.4%。平均值的95%单侧置信度与认可标准在31个月交叉。因此，所提议的24小时再试验期或货架期可以用降解数据的统计分析支持只要遵守2.4和2.5部分的介绍。

　　如果用到上面的方法，希望定量性质（即，定量分析，降解产品）以95%的置信度在再试验期或货架期的最后期限仍保持在认可标准内。但如果，关于定量性质的认可标准要求与单个值，要用到关于单个值的置信度（即，关于一些复合剂形的满意一致性）。

　　可以用上面描述的方法来评价关于单批、各批或在适当的统计测试（在部分B.2到B.5有描述）后联合的多批的再试验期或货架期。

　　B.2.1批的合并性测试

　　B.2.1.1协方差分析

　　为评价再试验期或货架期在从几批收集数据之前，应进行一个初次统计测试来确认不同批的回归线是否有共同的倾斜度和共同的时间-零点截距。可用协方差（ANCOVA）分析，其中将时间考虑到协变里。以测试批之间的倾斜度和回归曲线截距的差异。每个试验都应该用0.25的显著性水平进行以抵补由于正规稳定性调查里相对有限样品大小而造成的设计里的低乘方。

　　如果测试否决倾斜度相等的假设（即，批之间有显著性的倾斜度差别）认为联合所有批里的数据是不恰当的。即可用B.1里描述的方法评价稳定性调查里各批的再试验期或货架期，用各个截距和各个倾斜度和从所有数据计算到的合并平均平方偏差。各批间的最短评价应被选作所有批的再试验期或货架期。

　　如果测试否决截距相等的假设但不能否决倾斜度是相等的（即，批之间有显著的截距差别而无显著的倾斜度差别），为了评价共同的倾斜度而联合数据。稳定性调查里各批的再试验期或货架期用B.1里描述的方法进行评价，用共同的倾斜度和各截距。批里的最短评价选作所有批的再试验期或货架期。

　　如果在0.25显著性水平的等倾斜度和等截距试验未造成否决结果（即，批间无显著性的倾斜度差别和截距差别），可以联合所有批里的数据。用B.1描述的方法评价联合数据里的单个货架期并适用于所有批。联合数据里所评价的再试验期通常长于各批得出的再试验期，因为，合计数据随着批的联合而增加，关于回归线的置信度会更窄。

　　以上合并测试应以合适顺序操作，这样倾斜度项在截距项前测试。可以选折最大折合模型（即，各倾斜度，共同倾斜度与各截距或共同倾斜度与共同截距，视情况而定）作为货架期评价。

　　B2.1.2 其它方法

　　统计方法2-6除了上面描述的那些可以用于再试验期或货架期评价。例如，如果事先可以决定批之间倾斜度或平均货架期的认可差别，可用评估倾斜度或平均货架期的同价的合适方法确定数据合并性。但是，这样的方法应预先定义、评价和证明其正确性且，如合适，与制定规章的权威讨论。如果可以应用，显示所选的替换方法的合适统计性质的模拟调查是有用的。

　　B2.2评价所有批是否支持所提议的再试验期或货架期

　　该方法的目的是评价某些批的再试验期或货架期是否短于所提议的。各批的再试验期或货架期应首先用B.1中所描述的方法以各截距、各倾斜度和从所有数据计算到的合并平均平方偏差，进行评价。如果每批的估计再试验期或货架期长于所提议的，所提议的再试验期或货架期一般认为是恰当的，只要遵守2.4-2.5部分的外推法指南。一般无须操作合并测试或鉴定最大折合模型。但如果一个或多个估计再试验期或货架期短于所提议的，可用合并测试以确认是否可以组合这些批以评价较长的再试验期或货架期。

　　另外，B.2.1所描述的收集过程中可用该方法。如果发现关于批的回归曲线有共同的倾斜度且基于共同的倾斜度和各截距的估计

　　货架期都长于所提议的货架期，一般就无需继续测试合并的截距。

　　B.3.多因素、全面设计调查的数据分析

　　在多因素、全面设计调查里原料药的稳定性可能不同于不同因素组合里某一确定程度。当分析这样的数据时，可考虑两种方法。用于测试合并性的第一种方法的目的是用于测定来自不同因素组合的数据是否可以联合用于单个再试验期或货架期的全面评价。第二种方法的目的是测定来自所有因素组合的数据是否支持所提议的再试验期或货架期。

　　B.3.1合并性的测试

　　来自因素的不同组合的稳定性数据不能联合，除非用合并性的统计测试支持。

　　B.3.1.1 只用于批因素的合并性测试

　　如果分别地考虑每个因素组合，则稳定性数据只用于测试批的合并性，且关于非批因素组合的再试验期或货架期可以分别用B.2里描述的操作方法进行评价。例如，对于在2个强度和4个容器尺寸里可获得的原料药，将分析来自2×4强度-尺寸组合的八套数据，并相应地评价单独的货架期。如果要求单个货架期，所有因素组合里的最短估计货架期应作为产品的货架期。但是，这个方法不能利用来自所有因素组合的有效数据，因此一般导致得出的货架期比B.3.1.2里的方法得出的更短。

　　B.3.1.2 用于所有因素和因素组合的合并测试

　　如果稳定性数据用于测试所有因素和因素组合的合并性测试且结果显示可以组合数据，单个再试验期或货架期长于基于各因素组合所评价的是可以得到的。再试验期或货架期更长是因为当批、强度、容器尺寸和/或填充等组合时合计数据增加因此关于估算回归曲线的置信度会变窄。

　　B.3.1.2.1 协方差分析

　　用协方差分析来测试因素和因素组合7，8间回归曲线的倾斜度和截距差异。该方法的目的是测定来自多个因素组合的数据是否可以组合以用于单个再试验期或货架期的评价。

　　全面统计模型应包括所有主要作用和相互作用的截距和倾斜度项，和反映测量的随机误差的项。如果证实高点的顺序作用很小，一般在模型里无需包括这些项。当在最初时间点的分析结果是于包装前从生产好的剂型里得到时，容器截距项可以从全面模型排除因为结果在不同容器大小和/或填充间是共同的。

　　应详细说明合并性试验以测定因素和因素组合间是否有统计显著性差别。一般，应以合适的顺序操作合并性试验，这样倾斜度项在截距项前测试且相互作用先于主要作用测试。例如，测试能从倾斜度开始然后是有较大顺序作用的截距项，并进展到有简单主要作用的倾斜度然后是其截距。当发现所有的残余项是统计重要时，得到的最大折合模型，可以用于评价货架期。

　　应该用恰当的显著性水平进行所有测试。提议将0.25显著性水平用于涉及到批的任何项目并将0.05的显著性水平用于不涉及到批的项目。如果合并性测试显示可以联合不同因素组合里的数据，可以根据B.1里描述的方法用组合数据评价货架期。

　　如果合并性测试显示不能联合某些因素或因素组合里的数据，可以用两个选择法里的任一种：（1）为因素的各水平和模型残余因素组合的各水平而评价各自的货架期（2）基于因素的所有水平和模型里残余因素组合的所有水平中的最短估计货架期可以评价单个货架期。

　　B.3.1.2.2 其它方法

　　可以用替代上面所描述方法的统计方法2-6。例如，可以用评估倾斜度或平均货架期等价的合适方法来测定数据合并性。但是，这样的方法应预先定义、评价、恰当地证明其正确性，且如合适，与制定规章的权威讨论。如合适，显示所选替换方法的恰当统计性质的模拟调查是帮助的。

　　B.3.2 评价所有因素组合是否支持所提议的再试验期或货架期

　　该方法的目的是评价一些因素组合的货架期是否短于所提议的货架期。应按B.3.1.2.1里所描述的绘制统计模型，且应为各因素和各因素组合的各水平评价货架期。如果所有估计货架期长于所提议的货架期，认为无需另外的模型构造且只要遵循2.4和2.5部分的指南所提议的货架期一般就认为是合适的。如果一个或多个估计货架期短于所提议的货架期，可以用B.3.1.2.1里所描述的模型构造。但是，在评价数据是否支持所提议的货架期之前，一般认为没必要确定模型。在每个阶段都可以评价货架期，且如果所有的货架期都长于所提议的，另外的造型认为是不必要的。与B.3.1.2.1中所描述的方法相比较，该方法可以简化复杂多因素稳定性调查的数据分析。

　　B.4 用于括号法设计调查的数据分析

　　B.3里所描述的统计方法同样可以用于从括号法设计所得的稳定性数据分析。例如，对于在三强度（S1、S2和S3）和三个容器大小（P1、P2和P3）可得到的原料药和依照括号法设计进行调查，这里只测试容器大小（P1、和P3）的两个极限值，将得到来自3×2强度-大小组合的六套数据。依据B.3.1.2为六个组合里的每个货架期评价而分别分析其数据，或依据B.3.1.2在货架期评价以前测试数据的合并性。

　　括号法设计假定用两端的稳定性来表示中间强度或大小的稳定性。如果统计分析显示两端强度或尺寸的稳定性不相同，中间强度或大小应没有最小稳定端稳定。例如，如果发现来自上面括号法设计的P1没有P3稳定，关于P2的货架期不应超过P1。不用考虑P1和P3间的插值法。

　　B.5 用于矩阵化设计调查的数据分析

　　矩阵设计仅在任一规定时间点测试样品总数里的一小部分，因此，确保对货架期评价有作用的所有因素和因素间作用已恰当地测试过是重要的。对于调查结果和货架期评价的有意义解释，应制定一些假设并证明其正确。例如，代表所有样品稳定性的待测样品的稳定性的假设应是验证过的。另外，如果设计不平横，一些因素或因素间相互作用是不可估计的。更甚者，对于将要合并的因素组合的不同水平，可能必需假定较高顺序因素间作用是可忽略的。因为不可能统计测试较高顺序项可忽略的假定，这类矩阵设计只用于当基于支持数据，而有理由地假定这些相互作用实际上是很小时。

　　B.3中描述的统计方法可以用于从矩阵设计得到的稳定性数据分析。可以将同样的方法用于收集来自不同批、强度、和/或容器大小和/或填充的数据。但是，既然不是在所有时间点测试每个因素组合，统计分析