2005年后我国兽用生物制品业面临的选择

    改革开放以来我国畜禽疫病得到了有效地控制，畜产品质量与产量显著提高。畜禽疫病的防制离不开兽用生物制品，无论是疫病的诊断、预防和控制均需使用兽用生物制品，尤其是我国养殖业的生物安全管理差，必须靠使用疫苗来控制传染病的传播，因此兽用生物制品质量的好坏直接影响着我国畜禽疫病的防疫工作，我国政府十分重视兽用生物制品的质量，加强了对兽用生物制品的研制、生产、经营、进出口、使用和监督管理工作。农业部已规定2006年1月1日起强制实施兽药GMP，这就意味着所有生产兽用生物制品的企业在2005年后必须按照GMP要求组织生产，否则将取消生产许可证。我国的兽用生物制品业一方面是生产条件的提高、管理的规范，另一方面是市场的激烈竞争，因此2005年后兽用生物制品业的机遇与挑战同样并存。此外通过GMP验收的兽用生物制品企业如何发展与监督管理，如何真正实现兽用生物制品业的转变，仍然是摆在我们目前的重要问题。

    1、兽用生物制品的研制和生产必须合法化

    我国对兽用生物制品生产实行双重许可，即生产许可证制度和产品批准文号制度。生产许可证制度指的是生产兽用生物制品的企业必须获得国务院兽医行政管理部门核发的兽药生产许可证，并在符合GMP条件的厂房中生产。产品批准文号制度指的是所生产的产品必须获得国务院兽医行政管理部门核发的产品批准文号。所有兽用生物制品不得在非GMP条件下生产，未取得批准文号的产品也不得生产，否则将受到严肃处理。

    《兽药管理条理》对新兽药的研制有明确规定，新的兽用生物制品的研制应当在临床试验前向国务院兽医行政管理部门提出申请，需要使用一类病原微生物的，还应当具备国务院兽医行政管理部门规定的条件（如P3实验室等）。临床前研究包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、生产工艺、保存条件、遗传稳定性、实验室安全、效力试验及免疫学的研究等。临床前研究应符合《兽药非临床研究质量管理规范》（GLP）和《兽药临床试验质量管理规范》（GCP）的有关管理规定。从事兽药研究开发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度。所用试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。

    《兽药注册管理规范》规定临床试验分为两个阶段，第一阶段包括I、II、III期临床试验。第二阶段为IV期临床试验。新制品的检验样品的生产必须符合《兽药生产质量管理规范》的要求。国务院兽医行政管理部门对所报资料进行全面审评，符合规定的，发给《新兽药证书》，已取得《兽药生产许可证》和《GMP合格证》的，同时发给兽药批准文号。国务院兽医行政管理部门在批准新兽药申请的同时，发布该兽药的注册标准、标签和说明书，并设立新兽药的监测期。

    2、不断开发新品种，满足市场需要

    近年来，随着我国畜牧业的不断发展，畜禽品种和数量有了很大幅度的增加。与此同时，我国畜禽疾病的种类和发生频率也大大增加，一方面旧的疫病未能控制并不断出现新的变异（毒力增强或抗原性改变），另一方面一些新病又在不断增加。给我国的畜禽业造成了巨大的经济损失。近年来我国兽用生物制品业发展迅速，兽用生物制品的品种和产量不断增加。2003年全国38家企业（其中25家生药厂，13家车间）生产的兽用生物制品(疫苗或诊断试剂)82种（病毒类制品42种，细菌类疫苗40种，病毒和细菌联苗1种），产量达504.2亿头份（30.9亿ml）。但是应该看到产品结构不合理，只有数量优势，缺乏质量和品种优势。当前在我国畜禽传染病流行非常复杂的情况下，快速、特异、敏感、简便的诊断试剂品种极少，尤其是针对新的畜禽传染病的疫苗和诊断制品缺乏。能预防新的重大禽病的疫苗、抗多种疾病的联合疫苗和抗超强毒或变异株的疫苗缺乏，用于种禽免疫接种的高质量疫苗严重不足，远不能适应当前畜禽养殖业的需要，宠物疫苗、细菌疫苗和寄生虫疫苗等方面的研究亟待加强。

    1）改进传统疫病疫苗的品种和结构

    （1）不同血清型或亚型疫苗的研制 由于鸡MD、IBD、IB等传统疾病病毒的毒力增强和抗原变异，导致超强毒和变异毒株的出现，用目前的疫苗预防接种难以起到很好的免疫保护作用，常常造成免疫失败。因此，应根据疾病流行特点，研制新一代更有效的不同血清型或亚型的疫苗，如抗MD和IBD超强毒攻击的疫苗，抗IBD和IB变异株攻击的疫苗。

    （2）多联高效灭活疫苗的研制 由于畜禽疾病种类繁多，迫切需要研究开发多联（价）疫苗，以达到一针防多病的目的，如ND-IBD-IB-EDS多联苗。多联高效灭活疫苗生产的关键是要提高抗原纯度和浓度，包括提高抗原量或解决抗原纯化浓缩技术，提高佐剂质量，优化乳化工艺等。

    （3）新型细菌疫苗、寄生虫虫苗的研制 为了有效解决动物体内药物残留的问题，保证食品安全和公共卫生，迫切需要安全有效的细菌疫苗、寄生虫虫苗用于预防疾病，以避免使用大量的药物，减少耐药菌株的产生及药物治疗对细菌性活疫苗免疫效力的影响，如奶牛乳房炎、鸡沙门氏菌疫苗等。

    （4）宠物疫苗的研制 国内在宠物疫苗研究方面比较滞后，已批准的用于宠物的疫苗极少。随着人们生活水平的提高，宠物饲养量越来越大。因此，宠物疫苗的市场空间比较大，特别是犬多联疫苗如犬瘟热-狂犬病－犬肝炎-犬副流感－犬腺病毒等。

    2）加紧研制新疫病的疫苗或诊断制品

    近些年来，一些严重危害养殖业的新的传染病，如鸡传染性贫血、高致病性禽流感、猪繁殖与呼吸障碍综合症（兰耳病）以及断奶仔猪多系统衰竭综合症（圆环病毒感染）等一些新病在我国发生和流行，已给我国养殖业造成了巨大的经济损失。应根据各种疾病的流行特点和免疫机理研制出安全有效的疫苗，以有效的防制这些疾病和更多的新病。此外，像网状内皮组织增生病、禽淋巴细胞白血病（特别是以侵害肉鸡为主的J型白血病）等应尽快研制相应诊断试剂（制品）。

    3）以现代分子生物学技术为基础的兽用新型疫苗的研制

    随着科学技术的不断进步，分子生物学、分子免疫学、分子遗传学的研究不断取得进展，利用基因工程技术开发研制的新一代兽用疫苗将不断投放市场，这些疫苗主要有亚单位疫苗、合成肽苗、基因缺失疫苗、活载体疫苗及核酸疫苗。

    （1）重组亚单位疫苗 通过基因重组技术，利用异源宿主系统高效表达外源基因为亚单位疫苗的开发提供了可行的途径。将具有免疫原性的抗原决定簇的基因编码片段插入到合适的表达质粒中，并在病毒、细菌、酵母、昆虫细胞等表达系统中高效稳定表达，生产大量抗原，制备成亚单位疫苗。该类疫苗由于不含致病因子的核酸成分，因此安全可靠，如复旦大学研制的口蹄疫重组亚单位灭活疫苗，可以抵抗强毒的攻击。

    （2）合成肽疫苗 应用计算机软件分析和生物信息技术，从蛋白的一级结构结合单克隆抗体分析推导出蛋白的主要表位，并用化学方法合成多肽作为抗原。合成肽疫苗的特点是纯度高、稳定，缺点是由于它只能线性表达，不能折叠，免疫原性较差，因此必须寻找能刺激T细胞免疫的多肽结构，如某公司研制的口蹄疫合成肽疫苗，能有效的抗口蹄疫强毒的攻击。

    （3）基因缺失疫苗 缺失与毒力相关的基因是开发活疫苗的理想途径之一，近年来基因缺失疫苗的研究领域十分活跃，具有广阔的发展前景，如四川农业大学和华中农业大学成功地研制了伪狂犬病基因缺失疫苗， 同时配合鉴别诊断方法，以区别免疫动物和自然感染动物，将为我国该病的根除或扑灭发挥重要的作用。其突出的优点是疫苗毒力不会返强而免疫原性不发生变化。

    （4）重组活载体疫苗 以病毒或细菌为载体插入外来病原的保护性抗原基因，制成重组活载体疫苗。活载体疫苗可以同时表达多种抗原，制成多价或多联疫苗，可同时启动机体细胞免疫和体液免疫，克服了亚单位疫苗和灭活疫苗的不足，同时不存在毒力返强的问题，如哈尔滨兽医研究所研制的表达传染性喉气管炎gB基因的重组鸡痘活载体疫苗，同时能预防鸡痘和传染性喉气管炎。

    （5）核酸疫苗 也称基因疫苗或DNA疫苗，它是将外源病原的保护性抗原基因与细菌的DNA或病毒的DNA连接后直接导入动物体内，在机体内表达相应抗原，诱导机体免疫系统产生对相应抗原的免疫保护作用。目前尚无该类产品投入市场。

    4）新型佐剂、免疫增强剂、活疫苗耐热保护剂等的研究

    开发优良的免疫佐剂和免疫增强剂是提高传统疫苗和基因工程疫苗免疫效力必不可少的，特别是基因工程疫苗，因其免疫原性相对较弱，更需要辅以佐剂。新型佐剂主要有脂质体、MF59佐剂、免疫刺激复合物佐剂和油佐剂，其中油佐剂被广泛地用于畜禽灭活疫苗的制备。

    近年来免疫增强剂的研究越来越活跃。免疫增强剂的来源有：微生物类，如乳酸菌、酵母细胞壁等，主要使用于体液的网状内皮系统；生物因子类，如胸腺因子、植物多糖、转移因子等，主要刺激T、B细胞分化、发育；人工合成类，如左旋咪唑、脂质体等，使受抑制的吞噬细胞和淋巴细胞恢复功能或增加巨嗜细胞的吞噬功能；天然物质类，如蜂胶、中草药等，增加巨嗜细胞的吞噬功能；微量因子类，如硒、维生素E等，通过抗氧化作用改善机体的免疫功能。

    我国在活疫苗耐热保护剂方面的研究滞后于国外，近年来中国兽医药品监察所已成功地研究出猪瘟、鸡新城疫、传染性法氏囊病、马立克氏病等病毒活疫苗的耐热保护剂。这一重大突破为我国活疫苗实现在2℃-8℃下保存运输提供了可靠的保证，便于疫苗的贮藏和运输。

    5）诊断制品的研制

    随着新技术、新材料、新方法的出现，诊断制品的研制将进入异常活跃的时代，特别是快速、敏感、特异的诊断试剂盒的研制已成为当务之急。

    （1）利用单克隆抗体技术制备诊断试剂 以杂交瘤技术生产的鼠原单克隆抗体滴度高、特异性强，可以检测某些常规血清学方法难以检测的病原或抗体。此外，单克隆抗体技术制备诊断试剂可以区别疫苗免疫和野毒感染以及鉴别多联（价）疫苗中不同毒（菌）株，如中国兽医药品监察所研制成功的猪瘟单克隆抗体诊断试剂盒，能鉴别猪瘟疫苗免疫动物和野毒感染动物。

    （2）以分子生物学为基础的诊断试剂的开发 包括DNA探针、聚合酶链反应（PCR）等高度灵敏的检测方法，这些诊断方法快速、简便、敏感、特异，是传染病诊断的发展方向，如高致病性禽流感的常规RT-PCR和荧光RT-PCR诊断试剂盒，其敏感性、特异性与鸡胚分离病毒方法相近，但快速省时，能在几个小时内作出诊断。

    （3）利用合成肽制备的诊断试剂 如上海优耐特公司利用合成肽制成牛羊和猪口蹄疫结构蛋白和非结构蛋白ELISA试剂盒，应用于试验检测，可以区别免疫动物和自然感染动物的抗体。

    3、提高生产和检验技术水平，提升市场竞争力

    1）增加科研投入研究，提高生产水平

    国外发达国家的生产企业十分重视兽用生物制品在养殖业中的地位和作用。投入大量人力、物力和财力从事兽用生物制品的研制、开发、生产和使用技术研究。而我国兽用生物制品生产企业长期以来在计划经济体制指导下组织生产和销售，科研单位和大专院校的研究成果无偿提供给生产企业，企业内未形成自身的研究开发队伍，缺乏相应的研究开发机构，缺乏高素质的科研人员，总体研究水平较低，创新能力弱，研究开发的新制品也多为仿制，技术含量低，多数为低水平的重复研究，造成资源的严重浪费。此外，我国的科研、教学和生产部门互相脱节，不能有效地运作，资源不能有效地应用，技术推广不力，成果转化率低，科研成果不能及时有效的转化为生产力，形成产业化。

    因此，要发挥企业优势，增加研发力量和经费投入，走科研生产相结合道路，加强科技创新步伐，研制新产品，开发和研制具有完全自主知识产权的新产品，并开展高科技前沿的研究，如基因工程疫苗的研究等。提高工艺水平，如细胞培养工艺的改进，提高抗原量；灭活疫苗的浓缩纯化工艺的提高、乳化工艺改进，以降低疫苗的粘度和负反应；活疫苗滴度的提高及耐热保护剂的研究，以更好地保证疫苗的质量。

    2）提高检验水平，保证产品质量

    从近几年的产品质量统计看，我国兽用疫苗的质量在不断提高，各兽用生物制品企业产品的成品合格率均达99%以上，抽检合格率达95%以上。检验水平不断提高，《兽用生物制品质量标准》中规定的大部分检验项目能够实施。但从各兽用生物制品企业的检验情况看，对疫苗的检测技术仍欠成熟，检验项目仍然不全，新增的检验项目或检验技术、检验条件要求较高的项目仍然未做，如活疫苗中的支原体污染的检验、鉴别检验项目大多数未进行；活疫苗中外源病毒特别是禽用活疫苗中禽白血病病毒（LLV）、网状内皮增生症病毒（REV）鸡贫血病毒（CAV）等的检验尚未开展；灭活疫苗中灭活剂、防腐剂含量的测定寥寥无几；此外，检验用原材料不符合标准，如检验用鸡、鸡胚达不到SPF级，外源病原的检验无法进行。我国的疫苗很难与国际发达国家的同类产品抗衡，这就是为什么一些大型、集约化养殖场、种畜（禽）场宁愿出高价购买进口疫苗，也不敢使用国产疫苗的原因。因此除了要提高检测水平外，还要不断的研究新的检测方法，如用血清学方法或抗原含量测定法或试验动物等代替用本动物进行强毒攻击方法检验灭活疫苗的效力，以防止散毒；用现代分子生物学方法检测疫苗等。

    3）发挥规模效益，提升市场竞争力

    我国的兽用生物制品经过数十年的发展已经取得了惊人的进步，无论是从数量上还是质量上的发展速度之快都是难以想象的。最先进的生物技术在兽用生物制品的研究与生产中得到了广泛和充分的应用。同时，我们也应看到，我国大多数兽用生物制品生产企业为重复生产的劳动密集型中小企业，生产水平低，技术落后，绝大多数靠手工操作，生产规模小，批量小，企业无法形成规模效益。一方面造成国内厂家自相竞争，产品滞销。另一方面造成国外产品大量涌入。

    自80年代中后期以来，几乎全世界各大兽用生物制品公司打入中国市场，特别是随着加入WTO，国外各大兽用生物制品企业纷纷抢占中国的兽药市场。此外由于目前我国兽用生物制品市场利润空间较大，近年来出现了许多外行业资金流向兽用生物制品行业，将巨资投放在新建GMP企业或改造现有生物制品厂或车间上。据不完全统计，目前我国涉足兽用生物制品行业的约有100余家，其生产能力估计超过3000亿头份，由此可知，2005年后我国生物制品的生产能力之巨大，市场竞争的激烈程度将达到前所未有的程度，因而我国的大部分兽用生物制品生产企业将会受到较大的冲击。因此必须走联合重组之路，通过企业的合作、合并、重组扩大生产规模，提高综合实力，发挥规模效益，提升市场竞争能力。

    4、严格控制原材料的质量

    兽药GMP对原材料从供应商的审计到采购、检验、保管、使用有明确的规定和要求。兽用生物制品研究、生产与检验所用的原材料有生物源原材料和非生物源原材料。生物源原材料主要包括鸡、鸡胚及其原代细胞、胰酶、胎牛血清及牛血清白蛋白；非生物源原材料主要有注射用白油（轻质矿物油）和乳化剂、化学药品及试剂等。

    1）提高生产、检验用鸡胚的质量

    所有禽用活疫苗及其种毒制备所用的鸡、鸡胚必须符合SPF级标准。必须经17种病原（13种病毒，2种细菌，2种支原体）的检测，结果阴性方可使用。据不完全统计，2000年我国SPF种蛋产量为534.6万枚，然而全国所有禽用活疫苗及其种毒的制备约需1600万枚SPF种蛋，尚缺1000万枚左右，因此全国生产的SPF种蛋只能满足禽用疫苗种毒的制备和部分禽用活疫苗的生产与检验，相当一部分禽用活疫苗仍然采用普通鸡胚来制备。 一旦生产用的鸡胚污染了外源病原，尤其是蛋传递的病原，则禽用活疫苗中也就污染了外源病原。这些蛋传递的病原污染的禽用疫苗会随着疫苗的使用可能引起免疫抑制或免疫失败或使免疫动物发病，人为的造成疾病的传播。这类病毒主要有：LLV、CAV、REV和ReoV，它们不仅能通过水平（接触）传播，而且能通过垂直（经蛋）传递。因此，保证鸡胚的SPF化是保证产品的纯净、安全与有效的重要因素之一。

    生产禽用灭活疫苗所用的鸡胚必须无相应的病原和母源抗体，但是我国生产禽用灭活疫苗的普通鸡胚来源和质量也很难保证，一是外源病原的污染问题，包括细菌、支原体或病毒的污染。二是母源抗体的问题，可干扰接种疫苗病毒的繁殖，直接影响疫苗的质量。

    2）加强对菌（种）毒的管理

    生产禽用疫苗的种子，直接关系到产品的质量。合格的种毒能生产出安全、高效的疫苗，从而有效地预防和控制禽病，否则不仅不能有效地预防禽病，甚至可能导致动物发病死亡。我国兽用生物制品的生产与检验用菌（毒）种实行种子批制度和分级管理制度。种子分三级：原种、基础种子和生产种子，原种由中国兽药监察所或其委托的单位负责保管；基础种子由中国兽医药品监察所或其委托的单位负责制备、鉴定、保管和供应。疫苗的菌（毒）种应作系统鉴定，弱毒的原始种毒还应作毒力返强试验。每批基础种子均应严格按《兽用生物制品规程》规定进行鉴定，以保证其同质性、安全性、有效性和纯净。应严格控制种毒的使用代次，基础种子一般控制在5代以内；生产种子一般控制在3代以内；产品传代次数一般控制在2代以内。

    然而有些疫苗生产单位对种子和种子批的重要性认识不足，管理不规范，如菌（毒）种未建立种子批，也不进行系统鉴定，甚至随便将野外分离到的病毒或细菌用作种子制备疫苗；弱毒种子存在残余毒力或毒力返强或免疫原性差，使生产的疫苗不安全或效力不佳；种子传代次数无控制，传代次数过多，导致疫苗免疫原性降低或丧失；制备种毒用鸡和鸡胚等原材料不符合要求，污染其它外源病毒等。由此造成的疫苗不安全或免疫失败等事故时有发生，因此应引起足够的重视。

    3）保证生产、检验用细胞和血清等的质量

    生产疫苗用的原代细胞应来自健康的动物（鸡应为SPF）的正常组织，每批细胞均应作细菌、霉菌、支原体检验。生产疫苗用细胞系应建立原始细胞库、基础种子库和生产细胞库系统，包括细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、制备方法、最适保存条件及控制代次。

    兽用生物制品的生产还须用血清、胰酶及牛血清白蛋白等，这些原材料具有生物活性，其生物安全较难控制。对于牛源血清、细胞，不应带有牛腹泻粘膜病病毒、猪圆环病毒、细小病毒等外源病毒污染。禽源细胞特别是不要污染禽白血病病毒、网状内皮增生症病毒及贫血病毒等外源病毒的污染。

    此外非生物源材料中的注射用白油（轻质矿物油）和乳化剂是生产灭活疫苗的主要原材料，考虑到生产成本，我国多采用非药用标准的国产白油和乳化剂作为疫苗佐剂。与国外油佐剂比，国产油佐剂稠环芳烃、杂质及易碳化物等含量较高，配制的灭活疫苗（油包水）往往粘稠度较大，造成注射困难，毒副反应较强（过敏），引起注射部位红肿、化脓等，甚至影响到食品安全。

    5、注重兽用生物制品的管理，强化生物安全意识

    1）提高生物安全意识

    随着我国人民生活水平的提高，以及产品市场的国际化，人们对食品安全的要求越来越高。动物疫病和兽用生物制品的使用与食品安全息息相关，已成为社会关注的焦点。同时强调生物安全，也是国际反恐的需要。兽用生物制品是一种特殊的药品，从研发到生产管理、使用过程均存在生物安全方面的风险。主要有实验研究人员感染病原微生物、病原微生物对环境的污染、遗传性状不稳定的微生物的毒力返强以及基因工程微生物的环境释放造成的不安全等。兽用生物制品的生物安全直接或间接影响动物和人类的健康，因此关注与重视兽用生物制品的生物安全问题，提高生物安全意识，不仅是提高和保障动物的健康问题，更重要的是保障人类的生命健康、食品安全及社会稳定的问题。

    2）加强兽用生物制品的研制和生产管理

    我国对兽用生物制品的管理历来比较重视，1952年颁布了第1版《兽医生物药品制造及检验规程》，50年来经7次修改和补充，加强了对生产检验用菌毒种的生产管理，规范了疫苗的生产，明确提出了防止散毒办法。特别是《兽药管理条例》颁布实施后，配套的法规如GLP和GCP等的出台，将进一步规范了兽用生物制品的研制。尽管如此，2005年后我国的兽用生物制品从研制到经营、使用仍会存在一定的问题。如许多大专院校、科研院所与生产单位研制兽用生物制品（如灭活苗、卵黄抗体、血清等）缺乏严格的实验室研究、临床试验，对致病微生物的操作未按照生物安全级别的要求进行，很难保证从菌毒种到最终产品的纯净、稳定、安全与有效，也无法保证病原微生物的生物逃逸现象的发生，造成病原散播，甚至疫病暴发流行。

    3）加强基因工程产品的管理与控制

    随着生物技术的不断进步与发展，基因工程产品在农业领域应用越来越多。随之带来的基因工程产品的生物安全问题也越来越引起人们的关注。兽用基因工程产品的研制与生产带来的问题主要是未按有关规定进行严格的安全操作，未按照中间试验、环境释放、生产性试验、申请安全证书等阶段进行兽用转基因微生物生物安全评价，对动物或人类造成生物安全风险或潜在的危害。如实验室重组DNA试验需在实验室内进行基因的切割、连接、修饰等工作。而这些基因工程菌毒株或基因片段带有致病基因、抗药基因等。重组活疫苗、基因缺失疫苗等在实验室研制或生产过程中同普通致弱活疫苗一样，发生基因突变、重组。如缺失不同基因的基因缺失疫苗在环境中可能发生基因重组，重新获得缺失的部分基因，特别是与毒力有关的基因，造成毒力的返强（恢复），因此，兽用基因工程产品从研究设计到田间释放，都要进行严格的安全评价和控制，防止遗传工程体及其产品对人类健康、人类赖以生存的环境和农业生态平衡可能造成的危害，应按照农业部颁布的《农业生物基因工程管理实施办法》、《农业转基因生物安全评价管理条例》等进行安全等级的划分和安全性评价。

    6、兽用生物制品企业的监督管理

    1）加强管理，规范操作

    GMP实施时间短，缺乏经验，特别是管理不规范，在生产环境和管理方面距真正GMP标准还相差甚远。具备GMP生产车间是前提，良好的管理是关键。2005年后所有兽用生物制品生产企业均通过GMP，硬件一般不成太大问题，软件问题将更加突出。企业达到了GMP，关键的问题是企业要在生产中按GMP规范操作，必须细化工艺流程，规范操作程序，提高岗位人员操作技能和责任心，强化各环节质量监控，提高认识，转变观念，重视管理，不断提高员工的综合素质。有的企业认为兽药GMP验收通过了，就万事大吉，一切照旧。各种规章制度及管理也放松了，记录也不规范了，标准也不认真执行。因此通过GMP验收的企业必须接受日常监督，保证跟踪检查和监督检查的制度化和规范化，以使企业切实按照兽药GMP来进行生产。

    2）严格执行批签发制度

    国家为加强对兽用生物制品的监督管理，实行批签发制度。兽用生物制品批签发是指国家对国内生产和进口的兽用疫苗、血清制品、微生态制剂、生物诊断试剂等的每批产品在进行销售前实行的强制性审核、检验和批准制度。所有兽用生物制品生产企业生产的兽用生物制品，必须将每批产品的抽样单和生产与检验报告（有特殊要求的还须报送检验跟踪表）报中国兽医药品监察所，经中国兽医药品监察所审核，由兽医局作出批签发决定。 必要时对产品进行质量复核。生产企业必须建立每批产品的批生产记录、批检验记录、批销售记录，严格按照《兽用生物制品规程》和《兽药生产质量管理规范》的要求，对生产原材料、生产过程、产品检验、销售过程进行严格的质量控制，保证批记录和申报资料的真实性。对产品的检验报告实行质检部门负责人、技术负责人、法人（或其授权人）三级审核、签字制度。

    兽药GMP在我国从试行到现在只有十多年的时间，对兽药行业和兽药管理部门来说，是一项全新的工作。与发达国家几十年历史和经验比较，我国兽药GMP还处于起步阶段。而推行GMP也是一项涉及面广、难度大的系统工程，需要全行业人士的足够重视、清楚地认识和积极参与。随着我国《兽药管理条理》的颁布实施及兽药管理法规体系的不断完善，兽药监督管理工作已步入正规化、法制化的轨道，逐步形成了比较完善的兽药质量监督保证体系。相信经过兽用生物制品生产企业与我国政府的共同努力，2005年后我国的兽用生物制品的生产将更加规范、有序，我国的兽用生物制品的生产水平及产品质量必将产生质的飞跃。