黑龙江省药品检验所 *哈尔滨医科大学第一临床医学院* *黑龙江省药学会
20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（drug delivery System
DDS）时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，第6届药剂学国际会议论文所占比重基本反映了当前国际上药剂学研究的重点，主要有：①缓释、长效制剂；②靶向给药制剂；③皮肤给药制剂；④粘膜给药制剂。
1 口服缓释控释给药系统
（Sustained and controlled-release drugs delivery system）
这类制剂要求平稳血药浓度到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。
1.1 口服缓释、控释给药的特点
1.1.1 适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛
（1）首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；（2）一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；（3）头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；（4）一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。
1.1.2 一天一次的给药系统
每日给药一次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。
1.1.3 流体缓释及控释制剂
一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相，凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料粘性的特点制备的凝胶状制剂直接服用后在胃肠液内形成粘稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。
1.1.4 复方缓释及控释制剂
复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。
1.2 缓控释制剂技术
缓控释制剂的三种类型：定时、定速、定位释药。缓控制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。
1.2.1 定速释放技术
是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。
借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放。迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。
1.2.2 定位释放技术
定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。
在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有，胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂）避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有，利用结肠高PH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。
1.2.3 定时释放技术
定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。
定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS，超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。
2 靶向给药系统 （Targeted delivery drugs system TDDS)
2.1 概况
由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载体的趋靶性和长循环是药物载体的研究向药物一抗体共轭，载体－抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等发展以达到更高级靶向目的。对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识。但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题，稳定性差的问题，临床给药的制剂学问题，体内代谢动力学模型问题；TDDS的质量评价项目和标准问题，体内生理作用问题等等，这些都是脂质体、微球（囊）等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。
2.2 靶向制剂技术
靶向给药系统有前体药物合成和药物载体（脂质体、单克隆抗体、红细胞等）途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。在结肠靶向给药的制备方面是包衣法。
2.3 制剂的靶向性
靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型，近年有新类型的脂质体－空间稳定脂质体（S－liposome）又称长循环脂质体。
2.3.1 被动靶向制剂
被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。
2.3.2 主动靶向制剂
利用抗原－抗体或受体等分子亲和作用将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。
2.3.3 靶向作用的前体给药
药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的药物。
2.4 肠道靶向制剂
口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过传递技术口服给药后药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。
3 透皮给药系统 （transdermal drug delivery systems）
（Transdermal Therapeutic Systems（TTS））
是经皮肤敷贴方式给药，药物经由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。研究药物和载体与皮肤的相互作用，研究促进药物安全有效透过皮肤的机理、方法与技术是该领域的内容。
3.1 透皮给药的特点
透皮给药可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，克服部份药物口服生物利用度不高的问题。可维持恒定的血药浓度或药理效应，采用控释系统还可以达到长效，减少副作用，延长作用时间，加强用药顺应性，患者可自主用药，相对减少患者个体间差异和个体内差异。
3.2 透皮给药技术
透皮制剂的技术主要有膜渗透技术、骨架控释技术、微小贮库技术、粘合剂分散技术等。提高药物的透皮吸收率是开发经皮给药系统的关键，促进药物经皮吸收的方法主要有药剂学方法、化学方法和物理学方法。
3.3 透皮吸收促进剂
新的透皮促进剂的研究是透皮给药系统研究的关键。DCMS促渗效果强，特别是对极性药物的促渗效果更佳。目前尚有改变亲水基团极性和亲脂基团链长的氮酮类似物，植物挥发油用作促进剂的研究越来越多，氨基酸酯类化合物，是一类比Azone更强的促渗剂，而且毒性和刺激性小。复合促渗剂和新型透皮给药载体将是研究的重要课题。
4 粘膜给药系统
使用合适的载体将药物与人体的一些粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统发挥全身作用的给药方式，粘膜给药拓宽了许多药物的给药途径，愈来愈多的药物被发现可通过粘膜吸收。特别是一些多肽类、大分子类药物可通过鼻粘膜、眼粘膜吸收。孕酮、雌二醇等可通过子宫粘膜和阴道粘膜吸收。一些新型药用高分子材料的出现也促进了新型的粘膜给药系统的发展，药物经粘膜吸收避免首过效应，提高生物利用度达到全治疗的目的，同时，粘膜给药有一定的靶向作用，方法简便，患者易于接受。
4.1 粘膜给药的种类
粘膜给药有粘膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔粘膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体多肽，蛋白质类药物。用于直肠粘膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部粘膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道粘膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。
4.2 吸收促进剂的应用
对于口腔、眼、直肠、阴道粘膜给药系统存在的主要问题是制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂是解决这些腔道内粘膜给药系统现存问题的关键。
4.3 常用的粘膜给药
4.3.1 口腔粘膜给药，可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药物制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向释药局部治疗作用。
结肠部位疾病等要求能在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收利用较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。
4.3.2 鼻腔粘膜给药
药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁膜中代谢的或首过作用的药物尤为适用。
鼻腔中粘液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，这样大大缩短了药物与吸附的接触时间，影响药物的吸收及生物利用度。
鼻粘膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂、一些新型给系统也在鼻粘膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。
鼻粘膜吸收促进剂：大分子药物鼻粘膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度。
良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。
常用的鼻粘膜吸收促进剂有：胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧乙烯－月桂醇醚等。
4.3.3 眼粘膜给药
药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点，简单、经济、有些药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效，眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感。适用于蛋白质类、肽类药物。
药物通过眼部吸收仍存在许多问题，刺激性问题，药物剂量损失，药物在眼部的停留时间问题。
眼部给药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。
肽类药物的眼粘膜给药，给这类药物的方便有效地进入体内带来了新希望。
眼部长效制剂的发展将使更多的药物能够有效地从眼粘膜吸收。如眼用膜剂，以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并能有效地控制药物的释放速率。
四种制剂技术和特点比较
给药系统 药代动力学特点常用技术 备 注
控缓释给药 服用方便，释药平稳，峰谷小，副作用小 定速：膜控释，骨架控释第二代制剂
控缓：控制计量给药速度并保持药效
缓释：延缓药物的过程而延长药效
靶向给药：将药物输送到机体的特定部位或器官
透皮给药：经皮肤给药发挥全身治疗作用的控释膜剂
粘膜给药：通过粘膜上皮细胞给药
控缓：零级定量释药
缓释：一级定比释药
定位释放，生物利用度高，毒副作用小，类型多
避免首过效应和胃肠降解，生物利用度高，使用方便
透皮给药特点：剂量小、生物利用度高，起效快
离子交换树脂，包衣技术，渗透泵
定位：结肠靶向给药技术
定时：脉冲释放
静脉乳剂技术，脂质体技术，磁性微球，单克隆抗体，毫微囊技术，药物前体化
膜渗透控释，骨架控释技术，微小贮库技术，粘合剂分散型技术，促渗技术，吸收促进剂
化学：药物前体化
物理：离子电渗，电穿孔，超声促渗，激光导入
口腔给药，鼻腔给药，直肠给药
发展日趋成熟
第四代制剂研究开发阶段
5.5.5
新兴制剂技术研究重点
5 新型给药系统
5.1 智能型给药系统
是一种按信息自动调节药物输出量的给药系统，称为自动控释或应答性给药系统。在研究和开发药物释放系统中采用“专家系统”和人工“智能网络”等辅助设计，利用反馈原理和计算机调控胃肠释药速率制剂的研究。
5.1.1 颊含服多肽药物制剂
蛋白质－多肽类药物（如胰岛素、促红素等）是无法制成口服制剂（片剂、胶囊或口服液）。以锌为基质的胰岛素颊含服片，分子量在45KD以内的多肽药物均适合开发成为颊含服片剂。
5.1.2 胰岛素
胰岛素智能型给药系统是一种按患者体内血糖浓度的高低自动调节胰岛素释放量，使血糖水平始终保持在正常范围的给药系统。胰岛素注入泵通过一个血糖感知器，将血糖水平传送给计算机进行快速分析，决定药物的输送量，随后由泵将药物注入体内。
5.1.3 可在胃肠道内释放的智能化制剂
这种新型制剂能停留在胃（肠）的某些特定部位，然后缓缓的释放出药物。为了让某些制酸药或抗溃疡药可长时间地作用于胃部，利用树脂作为原料的微珠制剂。进入胃内后可较长时间悬浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纤维素后，其内部的碳酸氢钠可慢慢释放出来并中和掉过量的胃酸。采用藻酸代树脂加成微珠，内装药物，再经冻干法干燥成为口服制剂。
5.1.4 超微颗粒气雾剂
纳米技术可加工成100nm左右的超微颗粒，再进一步加工成方便携带和使用的气雾剂，可大大提高多种药物的生物利用度。
5.2 脑给药系统中的一些新方法
血药屏障（brain blood
barrier.BBB）的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的治疗。为此研究了许多脑给药系统的技术。
通过鼻腔向脑输送药物：雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等，通过鼻腔给药直接进入脑脊液。
脑内植入：将全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料与药物制成小丸，圆片，微球植入脑内。
药物与谷氨酸结合：一般透过血脑屏障的药物要求是相对分子量小于400，为亲脂性，对一些不能穿透的药物可采用与L－谷氨酸结合，利用谷氨酸作为载体使之透过血脑屏障。
5.3 免疫隔离释药系统
用胶囊包裹啮齿动物的胰岛，植入人体内，由胶囊隔离人体免疫系统的细胞和抗体分子进入胶囊与动物胰岛产生免疫反应，而人体的营养物质可通过胶囊为胶囊内的胰岛提供养分，由动物胰岛分泌出的胰岛素起调节血糖作用。这一释药系统称为免疫隔离释药系统，也称为生物杂交释药系统或胶囊包裹细胞释药系统。最近，又发展了“微囊包裹释药系统”。
5.4 应答式给药系统
时辰药理学研究指出人体的许多功能（如血压、胃酸分泌、某些激素的分泌）、某些疾病的发生发作均存在时辰的变化。应答式给药系统是按照生理和治疗的需要，而定时定量释药的一种新型给药系统。应答式释药系统包括开环和闭环两种体系。开环系统被称作外调或脉冲式释药系统，而闭环系统被称为自调式释药系统。脉冲式释药系统利用外界变化因素，如磁场、光、湿度、电场及特定的化学物质等的变化来调节药物的释放。自调式释药系统利用体内的信息反馈控制药物的释放，两者通过按时辰药理学原理在预定时间单次或多次释放药物，从而提高疗效，降低副作用，避免耐药性和首过效应，并能降低给药次数。
脉冲给药适用于多种途径，在口服、注射、埋植、透皮和眼用等方面都有新剂型的开发，因技术不同，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统，包衣脉冲系统和定时脉冲塞胶囊等。
最近发展的“定时药理学”药物输送技术，将是脉冲释药系统研究的新思路。定时药理学”药物输送技术，通过控制给药时间、数量和释放顺序使血药水平接近疾病治疗所需要的程度，将是脉冲释药系统研究的新思路。
5.5 多肽与蛋白质给药系统
5.5.1 肠溶衣制剂
对胰岛素胶囊或微丸采用肠溶材料丙烯酸树脂包衣可减少胃酸和部分酶的破坏，达到定位释放，在PH7.5－8.0释放药物。
5.5.2 微球和毫微球
将胰岛素制备成小于2nm的生物降解或不降解材料的微球，既能减少药物的破坏也可通过空肠绒毛尖端细胞后形成的或Payer’s结吸收，也可以缓慢释放药，降低血糖以及肝糖原的积累。
5.5.3 微乳、复乳和脂质体
狗十二指肠给予15IU／kg的W／O胰岛素微乳，测定其上腔静脉及下腔静脉的血药浓度，表明微孔口服吸收的主要途径为淋巴途径。用脂质体作为口服蛋白质和多肽药物的载体，包括胰岛素、葡萄糖氧化酶，凝血因子VIII、各种细胞因子类药物等。
利用口腔粘膜吸收胰岛素、干扰素等，吸收迅速进入口腔粘膜下颌静脉而不是进入血循环，避免了肝脏代谢。据认为，这类粘膜吸收制剂的吸收程度与制剂因素有很大关系。
