青霉素类抗生素临床合理应用指南

1、分类青霉素类可分为天然青霉素（窄谱青霉素）和半合成青霉素（广谱青霉素）两大类。窄谱的天然青霉素是从青霉菌的培养液中提取制得，又称青霉素克（苄青霉素），俗称青霉素，抗菌作用最强，可以对抗多数革兰氏阳性（克+）菌和少数革兰氏阴性（克-）球菌，临床使用最广，是治疗许多敏感菌感染的首选药物。青霉素克是一种不稳定的有机酸，难溶于水，临床上常用的为其钠（钾）盐。但青霉素钾刺激性较强，又不宜静注，近年来已多用钠盐。天然青霉素具有杀菌力强、毒性低、使用方便、价格低等优点，但不耐酸（不能内服，否则将被胃酸破坏失效）、不耐青霉素酶（易产生耐药性）、抗菌谱窄（主要对抗克+菌）、容易引起过敏反应是其缺点。因此，20世纪60年代以来出现大量半合成耐酸（可内服）的广谱氨基青霉素，如氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄西林）等，对许多克+和克-菌均有效。
2、杀菌机制及药理特点2.1属杀菌性抗生素其作用机理主要是干扰转肽酶、破坏细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。它能抑制细菌细胞壁的基础成分黏肽的合成，造成细胞壁缺损而失去屏障保护作用，使水分渗入细菌胞浆，导致菌体肿胀、变形，最后裂解而死亡。克+菌的细胞壁主要由黏肽（达65%~95%）组成，而克-菌细胞壁的主要成分是磷脂（黏肽仅占1%~10%），由于克+菌的细胞黏肽含量较克-菌高，故对克+菌作用很强，而对克-菌作用较弱。另外，生长期的敏感菌分裂旺盛，细胞壁处于生物合成期，在青霉素的作用下，黏肽的合成受阻不能形成细胞壁，在渗透压作用下，导致细胞膜破裂而死亡，这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此，本类药物为繁殖期快效杀菌剂，对已形成细胞壁的或者非生长繁殖的细菌，此时不需要合成细胞壁，则青霉素不起杀菌作用，故临床上应避免将青霉素这类“繁殖期杀菌药”与抑制细菌生长繁殖的“快效抑菌药”（如氟苯尼考、四环素类、红霉素等）合用，尤其是在治疗脑膜炎或需迅速杀菌的严重感染时，因后者能迅速抑制蛋白质合成，使细菌处于生长抑制状态，导致青霉素不能充分发挥干扰细胞壁合成的作用，降低其杀菌效能。顺便指出的是，由于支原体无细胞壁，所以青霉素类对支原体无效。临床上有人用青霉素去治疗没有混合感染的、体温不高、吃食正常，仅表现咳嗽和气喘（腹式呼吸）的单纯猪支原体肺炎（俗称猪喘气病）是错误的，应选择氟喹诺酮类抗菌药或泰妙菌素、泰乐菌素、林可霉素、卡那霉素等。2.2细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）是本类抗生素的作用靶位近年来研究发现，PBPs存在于细菌胞浆膜上，在细菌细胞壁合成过程中起着合成酶的作用，当青霉素与之紧密结合后也抑制了细菌细胞壁的早期合成，它先改变细菌形态，最终导致细菌死亡。不同种类的细菌有不同的PBPs，与青霉素的亲和力也存在差异，这就是不同细菌对青霉素类表现不同敏感性的原因。大多数克-杆菌对青霉素耐药，除了PBPs的不同外，其外膜结构特殊，使青霉素难于进入，即使有少量药物进入，也可被存在于外膜间隙的青霉素酶破坏，这也是耐药的一个原因。青霉素也常常与其它抗生素合用，这可以破坏膜的完整性，以便使青霉素进入体内。2.3属时间依赖性抗生素青霉素类药物血清中浓度超过最小抑菌浓度（MIC）的维持时间是影响药效的最关键因素。当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度并不能增加其杀菌作用，不是剂量越大越好，而应通过增加给药次数来提高疗效。另外，青霉素杀菌作用的速率比氨基糖苷类和氟喹诺酮类（后二者属浓度依赖性抗菌药）慢，因此，只有频繁给药以使血中药物浓度高于其对病原体的最小抑菌浓度（MIC），才能获得最佳的杀菌效果。青霉素钠肌注后半小时便能达血药峰浓度，消除半衰期不超过2小时，对多数敏感菌的有效血药浓度仅可维持6~8小时，因此，对急性病例，每天应注射3~4次，一般情况下，至少每日2次，那种加大剂量每天只注射1次的做法是错误的。2.4容易产生耐药性由于青霉素在兽医临床上长期、广泛应用，病原菌对青霉素的耐药性十分普遍，尤其是金黄色葡萄球菌。耐药细菌能产生青霉素酶，使青霉素水解而失去抗菌作用。现已发现多种青霉素酶抑制剂，如克拉维酸（棒酸）、舒巴坦等，与广谱青霉素合用（或制成复方制剂）可用于对青霉素耐药的细菌感染，能明显扩大对抗克+和克-菌的抗菌谱，并增强抗菌效果。
3、药物相互作用（1）青霉素与氨基糖苷类合用，两者都是杀菌剂，青霉素属繁殖期杀菌剂，后者属静止期杀菌剂，青霉素能破坏细菌细胞壁的完整性，有利于氨基糖苷类进入细菌体内发挥作用，可提高后者在菌体内的浓度，故呈现协同（1+1>2）作用，可分别肌注，但不能混合于同一针管或同瓶滴注，否则可导致两者抗菌活性降低。（2）青霉素不宜与红霉素、四环素类、氯霉素类（如氟苯尼考）等快效抑菌药合用，因为快效抑菌药对青霉素的杀菌活性有干扰作用。（3）重金属离子（尤其是铜、锌、汞）、醇类（如酒精）、酸、碱、碘（如碘酊）、氧化剂（如高锰酸钾）、还原剂，呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液等可破坏青霉素的活性，属配伍禁忌。（4）青霉素钠水溶液与一些酸性、碱性、氧化剂、还原剂药物溶液（如头孢噻吩、氯丙嗪、林可霉素、去甲肾上腺素、土霉素、四环素、磺胺嘧啶钠及磺胺药钠盐、碳酸氢钠、阿托品、维生素B族及维生素C）不宜混合，否则可产生浑浊、絮状物或沉淀，使青霉素减效或失效。青霉素一定要单独注射，为贪图省事，用磺胺嘧啶钠或安乃近稀释青霉素或与其它药物混合注射的做法是错误的。
4、不良反应青霉素的毒性低、安全范围广，在抗重症感染时，可作为紧急用药，较大剂量反复使用，主要的不良反应：（1）过敏反应，包括严重的过敏性休克。猪主要表现为注射不久即出现不安、流诞、挣脱、奔跑、心跳加快、呼吸困难、发绀、肌肉震颤、大小便失禁、站立不稳、抽搐等症状，应立即肌注0.1%肾上腺素（1～2毫升）抢救，对于临床无改善者，30分钟后重复注射一次。（2）大剂量静脉滴注，可致青霉素脑病，出现抽搐等神经症状。（3）二重感染。可诱发耐青霉素金黄色葡萄球菌、克－杆菌或念珠菌等感染。用药期间，如出现严重的持续腹泻，可能是假膜性肠炎，应立即停药。
5、常用品种的临床应用5.1注射用青霉素钠（钾）（1）抗菌谱本品为窄谱抗生素，抗菌作用很强，主要对多种克+菌和少数克-球菌有作用。主要敏感病原菌有葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、猪丹毒杆菌、化脓性稳秘杆菌、破伤风梭菌、猪放线杆菌、李氏杆菌、嗜血杆菌属、钩端螺旋体等，但对克-杆菌作用很弱，对支原体属、衣原体属、立克次体属、真菌和病毒均无效。（2）作用与用途青霉素适用于治疗或预防敏感菌所致的各种局部和全身性的感染。有些急性传染病综合症特别适宜用青霉素治疗，如各种呼吸道感染、乳腺炎、子宫炎、肺炎、败血症、脓肿等，为以下感染的首选药物：1）链球菌感染：如急性败血症、乳腺炎、肺炎、脑膜炎、关节炎、淋巴结炎、中耳炎、产褥热等；2）葡萄球菌感染：如各种化脓性疾病、蜂窝织炎、乳腺炎、子宫炎、呼吸道感染、败血症、渗出性皮炎等；3）猪丹毒；4）破伤风（宜与破伤风抗毒素合用）；5）钩端螺旋体。此外，也可用于治疗猪放线杆菌病、化脓性隐秘杆菌病、李氏杆菌病、多杀性巴氏杆菌病（猪肺疫）、C型产气夹膜梭菌病（又名魏氏梭菌，引起仔猪红痢）等。在手术和术后，为了预防炎症的发生，青霉素也作为首选药物。（3）用法与用量肌注，一次量，体重50千克以上，每千克体重4万单位；体重50千克以下，每千克体重5万单位，每8~12小时注射一次，连用2~3日。临用前用灭菌注射用水稀释溶解，具体方法是：每50万单位青霉素钠溶解于1毫升灭菌注射用水。对危急病例，可用生理盐水稀释至每毫升含1万单位的溶液静脉注射或滴注（禁用5%葡萄糖注射液稀释，否则将破坏其活性），严禁将碱性药液（如碳酸氢钠等）与其配伍。（4）使用注意事项①本品不耐酸，内服无效。②青霉素钠（钾）水溶液易分解失效，因此要现配现用。如果一次用不完，可储存在冰箱保鲜层（4~8℃）当日用完。③慎用大剂量青霉素钾静脉注射，防止出现高血钾症。④不应随意加大剂量。大剂量或超大剂量静脉滴注青霉素类抗生素，可干扰凝血机制而造成出血或引起中枢神经系统中毒，导致动物抽搐、大小便失禁、甚至瘫痪等症状。也可使耐药菌迅速产生分解青霉素的β-内酰胺酶。所以应严格掌握正确的剂量，不要随意加大剂量来对待抗药菌，而应换用其它有效的抗菌药物或联合用药。5.2注射用氨苄西林钠（氨苄青霉素、氨苄西林）（1）抗菌谱本品为广谱半合成青霉素，耐酸、不耐酶，内服或肌注均易吸收，既可抗克+菌，又可抗克-菌。对大多数克+菌的抗菌活性不及青霉素克，但大于四环素类抗生素，但对耐青霉素克的金黄色葡萄球菌无效。由于青霉素侧链α位引入氨基酸，使抗克-菌的活性增强，但不如卡那霉素、庆大霉素等，这些细菌易产生耐药性。本品对绿脓杆菌、肺炎杆菌无效。（2）作用与用途用于各种敏感菌引起的全身性感染，如大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、嗜血杆菌属、葡萄球菌、链球菌、脑膜炎球菌、化脓性稳秘杆菌等引起的肺部、肠道、尿路感染和败血症、乳腺炎、子宫炎、猪传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病等。（3）用法与用量肌注、静注，一次量，每千克体重10~20毫克，2~3次/天，连用2~3天。（4）注意事项①对青霉素酶敏感，不宜用于耐青霉素的G+菌感染.。②现用现配，当日用完。③本品与庆大霉素等氨基糖苷类或头孢菌素类联用可引起协同作用，用于严重感染，但不能混合在同一针管内使用。④本品还与下列药物有配伍禁忌：氨基糖苷类、林可霉素、氟苯尼考、泰妙菌素、土霉素、四环素、金霉素、多黏菌素、红霉素、氯丙嗪、碳酸氢钠、葡萄糖酸钙、氯化钙、肾上腺类、维生素B族、维生素C、磺胺类药物。⑤其它同青霉素钠。5.3注射用舒巴坦纳．氨苄西林钠（1）作用与用途同氨苄西林钠，主用于敏感菌引起的肺部、肠道、尿路感染和败血症。（2）用法与用量肌注，一次量，每千克体重10毫克，2次/天，连用3~5天。（3）注意事项：同氨苄西林钠。5.4阿莫西林可溶性粉（羟氨苄青霉素）（1）药理及抗菌谱是一种耐酸、可供口服的广谱、半合成的青霉素类抗生素，抗菌谱与氨苄西林基本相同，但杀菌作用更快更强，对肠球菌与沙门氏菌的作用较氨苄西林强。对胃酸相当稳定，内服后74~92%吸收，故可与饲料同服。吸收比氨苄西林好，生物利用度比氨苄西林高约1倍，血清浓度高1.5~3倍，故对全身性感染的疗效比氨苄西林好。（2）作用与用途适用于克+菌和克-敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤及软组织等全身感染。如巴氏杆菌病（猪肺疫）、大肠杆菌病（仔猪黄痢和白痢、仔猪水肿病）、沙门氏菌病（仔猪副伤寒）、嗜血杆菌、葡萄球菌、链球菌感染等。（3）用法与用量以阿莫西林计。内服，一次量，每千克体重20毫克，2次/天，连用5天。猪混饲，每吨饲料200~300克，连续用药5~10天。5.5注射用阿莫西林钠（羟氨苄青霉素）（1）作用与用途主要适用于对青霉素敏感的克+菌和克-敏感菌引起的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等感染，如大肠杆菌病、副伤寒、猪肺疫、传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病、萎缩性鼻炎、细菌性肺炎、败血症、链球菌病、葡萄球菌病及多种细菌引起的皮炎和软组织感染均有显著疗效。与地塞米松合用治疗乳房炎、子宫炎、肾盂肾炎及泌乳障碍综合症等疗效极佳。（2）用法与用量静注或肌注，一次量，每千克体重10~15毫克，2次/天，连用3~5天。（3）注意事项阿莫西林与喹诺酮类、氨基糖苷类抗菌药物联合应用，有协同或相加作用。但与四环素类、氟苯尼考、大环内酯类及林可霉素联用，可能发生拮抗作用。其它参见氨苄西林钠。（资料来源：吕惠序   山东省畜牧协会生猪产销分会专家组）