摘要：发酵是重要的中药炮制方法之一，现代中药发酵技术是中药炮制学与微生态学、生物工程学、发酵工程技术等结合的交叉学科技术。近年来，随着中药产业迅速发展，中药发酵已然成为拓展中药药源和加强中药功效的重要途径。
关键词：中药发酵、现代发酵技术、中药产业
发酵是最古老的食品加工技术之一，利用微生物在有氧或无氧条件下，对食物原料进行代谢和转化，改变其原有特性，提升营养价值，赋予食物特殊的风味和口感。我国周代《礼记·月令》记载：“仲冬之月，乃命大酋，秫酒必齐，曲蘖必时，湛积必洁，水泉必香，陶器必良，必齐必得。”这里的“曲蘖”， “曲”即是指发酵时所用的曲块，即发酵的菌种，糵就是发芽的谷物，说明周代时，人们即可熟练应用曲与糵酿酒。后来在制作酒曲的基础上加入药物，使药物发泡、生衣，制成药曲，发酵前后药材性能、治疗作用均大为改变，即成为了一种传统的中药炮制手段。由于古人受技术水平和环境条件等因素的制约，对传统中药发酵技术的运用受到了极大地限制，随着生物学、现代微生物学以及酶工程等新兴学科的研究，为中药发酵技术提供了新的技术手段和发展方向。
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发酵中药的历史
东汉时期，“医圣”张仲景所著《伤寒论》中载有“栀子豉汤方”“栀子甘草豉汤”“栀子生姜豉汤”等含有豆豉的方剂，标志着发酵药物已应用于方剂。北魏时期《齐民要术》对酿醋、酿酒、制曲等工艺进行了详细的描述。此外，《黄帝内经》中也有关于药酒的记载。宋代《太平惠民和剂局方》中首次出现了半夏曲，是以产生消除或缓解半夏毒性的作用，表明人们已可熟练利用发酵技术来降低中药的毒副作用。明代《本草纲目》的半夏曲采用的发酵工艺为生姜矾汤半夏曲：“半夏研末，以姜汁、白矾汤和作饼，楮叶包置篮中，待生黄衣，晒干用，谓之半夏曲”，与今天的半夏曲制法非常相似。同时期，《韩氏医通》韩懋记录了半夏曲的功效。明代《本草蒙筌》对百药煎采用的发酵工艺进行了详细介绍：“取新鲜五倍子十斤，舂捣烂细，磁缸盛，稻草盖和，七昼夜，取出复捣……”，后经人们证实，采用此法所制备的“百药煎”中，主要活性成分是没食子酸，没食子酸是人类历史上最早发现并提取到的有机酸，在此之后200多年的瑞典，药学家卡尔·威尔海姆·舍勒(Carl Wilhelm Scheele)才提出没食子酸的制备方法[1]。可见，中药发酵技术在明代时期即取得了较大的发展。在清代时期，制曲工艺得到了进一步发展，出现皂角曲、麻油曲、开郁曲等数十种药曲。
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发酵中药的生物转化机理
传统中药的有效成分含量和生物利用率的差异较大，导致药效不同。经微生物发酵后，中药的化学成分和含量会发生变化，可使中药产品标准化，提高中药的临床疗效，大幅消除个体差异导致的药效不同的问题。实际上，一些发酵的中药比未发酵的中药具有更好的药理活性。首先，中药含有的某些成分，可能会改变微生物的代谢途径，进而在发酵过程中改变中药活性成分的化学特征、分子量等，对其结构进行修饰，提高药效成分的生物活性。Zhao 等[2]对发酵后灵芝孢子粉多糖的结构变化及其抗氧化活性进行了研究，发现发酵后增强了灵芝孢子粉的抗氧化活性。其次，在发酵过程中，多成分之间可能会发生螯合，微生物在发酵过程中产生的次级代谢产物会与中药的活性成分发生反应，产生新的丰富多样的活性物质[3]。第三，在发酵过程中，微生物自身会形成多种代谢产物，包括有机酸（如乳酸、丙酸）、抗菌肽、酶、维生素等[4]，具有多种生物活性，包括调节肠道菌群平衡、增强免疫系统功能、抗菌作用等[5]。 第四，中药原有的物质，通过微生物代谢会形成新的成分。某些中药本身带有一定的毒性，传统去除毒性的方法有蒸煮、晒干等。通过微生物发酵，既可以有效降低中药毒性，又可以避免传统炮制复杂低效的缺憾。第五，在发酵过程中，微生物产生的酶类可以破坏植物细胞壁，从而促进活性物质的溶出[6]。中药含有复杂的活性成分，包括皂苷、多糖、黄酮、生物碱、维生素、有机酸、矿物元素等[7]，发酵可对这些复杂成分进行生物转化，促进其分解，将不能被肠道直接吸收的大分子物质转化成小分子物质，从而促进药效成分的吸收[8]。
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现代中药发酵技术
现代中药发酵技术，是在继承传统中药发酵炮制方法的基础上，结合微生态学、生物工程学、发酵工程技术等学科，形成的中药现代化制药新技术[9]，主要包括固体发酵、液体发酵、双向发酵等[10]。
固体发酵源自古代的制曲工艺，以具有一定活性成分的中药材或药渣作为发酵营养基质，用一种或多种真菌或细菌作为发酵菌种，通过自身产生的果胶酶、纤维素酶等，将中药植物的细胞壁分解，使其中有效成分释放[11]，但固体发酵存在一定的不确定性，产品质量并不稳定，且生产过程中的机械化程度低，难以大规模地工业生产。
液体发酵是将营养物质溶解在液体中制备培养基，随后在其中接入菌种进行培养得到目标产物的发酵技术[12]，在日益受到人们的关注。中药液体发酵主要是以中药材或其提取物和基础培养液的混合物作为发酵基质，具有培养周期短、生产效率高、发酵参数可控的优点，可满足大规模的工业生产需求。但对无菌要求较高，需严格控制发酵设备及工艺生产条件[13]。
随着发酵工程技术研究的深入，双向发酵成为近年研究热点，中药双向发酵技术是以含有活性成分的中药作为发酵的药性基质，以有益的药用真菌作为发酵的菌种，药用真菌在药性基质上的生长过程中，通过一系列复杂的代谢反应过程产生新的活性成分和生理功能。双向发酵是由中药基质为真菌提供生长所需的碳源、氮源等养分，药用真菌的生长活动则促使中药基质中的有效成分转化，相互协同，共生共长，从而形成了这种“新型（双向性）发酵工程”[14]。双向发酵效率高，易产生新物质、新功效，但因真菌与药材之间的不同组合，使发酵产物和化学成分变得复杂，但发酵过程中药用菌影响药性基质的机理尚不明确，故有待进一步的研究探索。
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结语
中药是我国的宝贵财富，中药发酵与其他炮制方法相比，能够有效扩大中药用药范围，具有较强的优越性。因此，发展中药发酵，是提高药用资源利用率、开发新中药的有效途径之一，为我国丰富药用资源的进一步研究、开发，以及中医药事业的发展拓宽更大的范围。
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北京昕大洋技术经理 陈涛-提供